No dia 18 de outubro, a Inovatie Serviços em Saúde realizou um webinar sobre o desenvolvimento e registro de biossimilares. O evento foiapresentado pelas sócias-diretoras da Inovatie, Claudia Cilento, responsável pela área de Assuntos Regulatórios, e Camille Rodrigues, responsável pela Pesquisa Clínica e Medical Affairs.
No início do webinar, Claudia abordou as diferenças entre o desenvolvimento de um medicamento biológico novo e um biossimilar. Ela destacou que, devido ao tamanho da molécula de um medicamento biológico, o seu desenvolvimento torna-se mais complexo quando comparado ao de um medicamento sintético.
Devido à sua estrutura rebuscada, a molécula pode sofrer alterações pós-traducionais, como acetilação, alquilação, fosforilação e diversas outras modificações. Essas mudanças podem ocorrer após a fabricação da proteína dentro da célula.
A complexidade na produção de um biossimilar reside na necessidade de ele se aproximar ao máximo das modificações pós-traducionais do medicamento inovador. Isso é essencial para garantir que sua eficácia, segurança, imunogenicidade, entre outras características, sejam comprovadamente semelhantes.
Estudos de comparabilidade
Para comprovar que um medicamento é biossimilar a um biológico inovador são necessários estudos de comparabilidade. De acordo com Claudia, esse é um processo complexo e um desafio para o registro do biossimilar, pois exige um profundo conhecimento da estrutura da molécula. Diferenças em relação à molécula do comparador podem impactar diretamente na eficácia e segurança do biossimilar.
O estudo de comparabilidade possui diversas etapas, e deve ser cuidadosamente projetado e desenhado para demonstrar a alta semelhança entre os atributos de qualidade do biossimilar e do medicamento biológico inovador.
O objetivo dessa investigação é ser o mais abrangente possível e suficientemente sensível para detectar diferenças, pois, como destaca Claudia, é altamente improvável que a molécula de um biossimilar seja absolutamente idêntica à molécula do medicamento novo. O estudo de comparabilidade deve incluir diversas análises para determinar a estrutura da molécula, a função, a pureza e a heterogeneidade do produto.
Devido a essa complexidade, é bastante provável que diferenças entre as moléculas sejam identificadas. No entanto, isso não necessariamente é um problema que impeça o registro da medicação. O importante é evidenciar, explicar e contextualizar essas diferenças junto à ANVISA.
A justificativa deve ser elaborada considerando o impacto que as diferenças encontradas terão na atividade da molécula e, consequentemente, na segurança e eficácia do medicamento.
Na impossibilidade de registrar o medicamento biossimilar pela via da comparabilidade, há a opção de realizar pela via de registro individual. Mas nesse caso, o medicamento será registrado apenas para a indicação que realizou o estudo clínico e não poderá ser utilizado para indicações que extrapolem aquelas do medicamento biológico novo.
Claudia ressaltou que, em sua opinião, grande parte dos desafios no desenvolvimento dos biossimilares está na dificuldade de encontrar profissionais especializados. No Brasil, são poucos os especialistas aptos a desenvolver e desenhar um estudo de comparabilidade. Somam-se a isso a escassez de laboratórios com estrutura adequada para a realização dos testes necessários e a persistente dificuldade na importação dos insumos.
Desenvolvimento clínico do biossimilar
No passado, o desenvolvimento de biossimilares gerava muitas dúvidas e era grande a preocupação quanto à segurança desses produtos, principalmente em relação à intercambialidade. Porém, conforme observado por Camille, o que se viu, com o passar dos anos, e depois de mais de 90 produtos biossimilares registrados na Agência Regulatória Europeia EMA, é que desenvolver medicamentos biossimilares se trata de um processo seguro e eficaz.
Camille inclusive comentou que, do ponto de vista clínico, ao considerar os produtos biológicos de estrutura mais simples, desenvolver um biossimilar pode ser tão descomplicado quanto desenvolver um medicamento genérico.
Para moléculas com estrutura menos complexa, atualmente, a União Europeia não tem mais exigido estudos clínicos de eficácia e segurança fase 3, mas apenas estudos comparativos do tipo farmacocinético e/ou farmacodinâmico, na grande maioria das vezes suficientes para comprovar a similaridade entre os produtos. Inclusive, o EMA elaborou guias para comprovação da biossimilaridade para alguns produtos mais simples.
No caso de moléculas mais complexas, quando a medicação está sendo desenvolvida pela via da comparabilidade, são essenciais estudos que comprovem, do ponto de vista farmacocinético e farmacodinâmico, a comparabilidade dos produtos. Além disso, é necessário comparar a eficácia e segurança por meio de estudos de fase 3.
Camille destacou a importância de comprovar, durante o processo de desenvolvimento do produto, que a imunogenicidade do biossimilar é semelhante à do medicamento original.
Como selecionar a indicação do estudo de fase 3
Na avaliação das agências regulatórias, como a ANVISA, o ideal é que o desenvolvimento clínico seja fundamentado na indicação principal, ou na indicação mais sensível do produto. Para isso, é importante observar as propriedades do produto e, entre as indicações disponíveis, avaliar aquelas mais frequentemente utilizadas e para as quais o produto foi originalmente desenvolvido.
Camille comentou ainda que, para otimizar um estudo de fase 3, é importante que ele seja simples, ao mesmo tempo que forneça todas as informações necessárias.
Aprendizados
Desde 2010, quando foi publicada a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 55, de 16 de dezembro, que dispõe sobre o registro de produtos biológicos – e que atualmente está passando por revisão -, foram muitos os aprendizados, podemos dizer.
Do ponto de vista clínico, Camille destaca a avaliação da imunogenicidade, assim como a importância da fase analítica da comparabilidade, que, se não adequadamente executada, pode invalidar os passos seguintes. Por outro lado, Claudia destaca a intercambialidade, que embora tenha sido muito questionada no passado, hoje pode ser realizada com segurança, inclusive recentemente a EMA emitiu uma declaração sobre a fundamentação científica que respalda a intercambialidade de medicamentos biossimilares na União Europeia.
Estudo de vida real
Por fim, outro ponto destacado no webinar foi a valiosa contribuição dos estudos de vida real para biossimilares já aprovados. Esses estudos apresentam dados relacionados à segurança, à ausência de eventos adversos e aos benefícios do uso da medicação, consolidando assim a experiência de utilização do produto. Tais estudos reproduzem os resultados de uso de biossimilares no dia a dia dos pacientes, onde trocas de medicamentos ocorrem com frequência, proporcionando segurança na utilização desses produtos para a comunidade médica, pacientes e familiares.
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